, by Edward Winstead
冠状病毒大流行使信使RNA（mRNA）成为人们关注的焦点，信使RNA（mRNA）是携带细胞制造蛋白质指令的分子。全球数亿人退出免责声明已接种 mRNA 疫苗，可对 SARS-CoV-19 感染引起的严重 COVID-2 提供强有力的保护。
与 mRNA COVID-19 疫苗一样取得了惊人的成功，研究人员长期以来一直希望将 mRNA 疫苗用于一个非常不同的目的——治疗癌症。基于mRNA的癌症治疗疫苗已经在小型试验中进行了近十年的测试，并取得了一些有希望的早期结果。
事实上，辉瑞-生物科技和莫德纳的科学家都利用他们开发mRNA癌症疫苗的经验来制造他们的冠状病毒疫苗。现在，一些研究人员认为，mRNA COVID-19疫苗的成功可能有助于加速mRNA疫苗治疗癌症的临床研究。
“现在人们对mRNA充满热情，”Dana-Farber癌症研究所个人癌症疫苗中心主任Patrick Ott博士说。“流入mRNA疫苗研究的资金和资源将有助于癌症疫苗领域。
数十项临床试验正在各种癌症患者中测试mRNA治疗疫苗，包括胰腺癌，结直肠癌和黑色素瘤。一些疫苗正在与增强身体对肿瘤的免疫反应的药物联合评估。
但美国食品和药物管理局尚未批准mRNA癌症疫苗单独使用或与其他癌症治疗一起使用。
“mRNA疫苗技术在传染病方面非常有前途，并可能导致新型疫苗，”NCI癌症治疗和诊断部的医学博士Elad Sharon说。“对于其他应用，例如癌症治疗，对mRNA疫苗的研究似乎也很有希望，但这些方法尚未证明自己。
随着正在进行的mRNA癌症疫苗临床试验的发现开始出现，研究人员很快就会更多地了解这些治疗方法的安全性和有效性，沙龙博士补充说。
信使核糖核酸疫苗如何发挥作用？
在过去的30年里，研究人员已经学会了如何设计稳定形式的mRNA，并通过疫苗将这些分子输送到身体。一旦进入体内，mRNA指示接受疫苗的细胞产生蛋白质，当它们存在于完整的病毒或肿瘤细胞中时，这些蛋白质可能会刺激对这些相同蛋白质的免疫反应。
可能从疫苗中吸收mRNA的细胞包括树突状细胞，它们是免疫系统的哨兵。在摄取并翻译mRNA后，树突状细胞将产生的蛋白质或抗原呈递给免疫细胞（如T细胞），开始免疫反应。
“树突状细胞充当教师，教育T细胞，以便它们可以搜索和杀死癌细胞或病毒感染的细胞，”取决于抗原，比利时布鲁塞尔自由大学的Karine Breckpot博士说，他研究mRNA疫苗。
辉瑞-生物科技和莫德纳冠状病毒疫苗中包含的 mRNA 指示细胞产生一种“刺突”蛋白，该蛋白附着在 SARS-CoV-2 表面。
免疫系统将树突状细胞呈现的刺突蛋白视为外来物，并动员一些免疫细胞产生抗体和其他免疫细胞来抵抗明显的感染。在暴露于不含病毒的刺突蛋白后，免疫系统现在已准备好或准备好对随后感染的实际SARS-CoV-2病毒做出强烈反应。
癌症研究导致mRNA疫苗的快速开发
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Norbert Pardi博士说，当大流行来袭时，mRNA疫苗技术有一个意想不到的机会来展示其前景，他的研究重点是基于mRNA的疫苗。
“今天mRNA疫苗的生产简单，快速，并且可以根据需要扩大规模，”Pardi博士继续说道。他补充说，相同的制造程序可以应用于任何mRNA序列。
从历史上看，开发疫苗的过程需要10到15年。但是，辉瑞-生物科技和莫德纳 COVID-19 疫苗（后者是与美国国立卫生研究院合作开发的）都是在不到一年的时间内设计、制造并证明对人类安全有效的。
“要在大流行期间开发传染病疫苗，你需要快速，”BioNTech癌症疫苗联合主任Lena Kranz博士说。“当前的大流行证实了我们的假设，即mRNA技术非常适合在全球范围内快速开发和快速生产。”
快速设计、制造和测试mRNA COVID-19疫苗的基础是通过数十年的癌症疫苗工作建立起来的。在此期间，免疫疗法，包括免疫检查点抑制剂等药物，成为治疗癌症的新方法，在某些人中导致戏剧性和持久的反应。
“免疫疗法和mRNA癌症疫苗的研究之间有很多协同作用，”Moderna临床开发高级总监Robert Meehan博士说。“疫苗建立在免疫检查点抑制剂的成功基础上，并扩展了我们对潜在生物学的了解。
修改和保护mRNA疫苗的货物
能够将mRNA输送到人体的技术对于这些疫苗的成功至关重要。如果在没有某种形式的保护的情况下将mRNA序列注射到体内，则该序列将被免疫系统识别为外来物质并被破坏。
一些研究性癌症疫苗采用的解决方案是将mRNA包裹在脂质纳米颗粒中，脂质纳米颗粒是保护mRNA分子的微小球体。其他输送载体包括脂质体，脂质体也是一种囊泡或气泡。
“最先进的基于mRNA的疫苗平台使用包封在脂质中的mRNA
纳米粒子，“Pardi博士说。他补充说，既然辉瑞-生物科技和莫德纳冠状病毒疫苗试验已经证明了脂质纳米颗粒的有效性，该技术肯定可以用于未来的癌症疫苗试验。
根据研究mRNA修饰的NCI癌症研究中心的Jordan Meier博士的说法，辉瑞-BioNTech和Moderna冠状病毒疫苗的另一个关键特征是使用改良形式的mRNA。
这些疫苗中的mRNA含有假尿苷，假尿苷是对天然存在的核苷的修饰。核苷是mRNA的组成部分，特定核苷的顺序决定了mRNA对细胞中蛋白质制造机器的指令。
“[假尿苷]修饰似乎使mRNA本身对免疫系统几乎不可见，”Meier博士说。他补充说，这种修改不会改变mRNA的功能，但可能会增强疫苗的有效性。
癌症研究人员一直在他们的研究性治疗疫苗中测试修饰和未修饰形式的mRNA。Meier博士说，需要更多的研究来更好地了解每种开发癌症疫苗的方法的相对优势。
开发和测试个性化mRNA癌症疫苗
十多年来，癌症研究人员一直在开发一种称为个性化癌症疫苗的治疗方法，使用各种技术，包括mRNA和蛋白质片段或肽。
研究性mRNA疫苗是根据个体肿瘤的特定分子特征为个体制造的。从患者身上收集组织样本后，生产个性化的 mRNA 癌症疫苗需要 1 到 2 个月的时间。
“速度对于个体化癌症疫苗接种尤其重要，”BioNTech癌症疫苗联合主任Mathias Vormehr博士说。“高度个性化的疫苗组合必须在进行肿瘤活检后的几周内设计和生产。
通过这种方法，研究人员试图引发对癌细胞产生的异常蛋白质或新抗原的免疫反应。由于这些蛋白质在正常细胞上没有发现，因此它们是疫苗诱导的免疫反应的有希望的靶标。
“个性化的癌症疫苗可能会教会免疫系统癌细胞与身体其他部位的不同之处，”亚利桑那大学癌症中心副主任Julie Bauman博士说。
鲍曼博士正在共同领导一项临床试验，在晚期头颈癌患者中测试个性化mRNA疫苗与免疫检查点抑制剂的组合。该研究最初包括结直肠癌患者，但该组似乎并未从治疗中受益。
然而，对于头颈癌患者，早期结果是积极的。在前10名参与者中，2名患者的肿瘤在治疗后的所有迹象都消失了，称为完全反应，另外5名患者的肿瘤缩小。
“我们惊讶地看到第一组头颈癌患者有两种完整而持久的反应，”鲍曼博士说，并指出该研究已扩大到包括40名患有这种疾病的患者。
“接受治疗的患者数量很少，但我们谨慎乐观，”她补充说。该研究由Moderna赞助，该公司在大约6周内制作每种个性化疫苗。
制造过程始于鉴定患者肿瘤细胞中可能产生新抗原的基因突变。然后，计算机算法预测哪些新抗原最有可能与T细胞上的受体结合并刺激免疫反应。该疫苗可以包括多达34种不同新抗原的基因序列。
使用mRNA疫苗进行个性化免疫治疗的承诺是“能够激活T细胞，这些T细胞将根据其异常分子特征特异性识别单个癌细胞，”Bauman博士说。
推进mRNA癌症疫苗的科学发展
“许多免疫疗法以非特异性方式刺激免疫反应 - 也就是说，不直接针对癌症，”奥特博士说。“个性化的癌症疫苗可以将免疫反应引导到需要的地方。
一些公司还在研究mRNA癌症疫苗，这些疫苗基于与某些类型的癌症（包括前列腺癌，胃肠道癌症和黑色素瘤）相关的几十种新抗原的集合。
除临床试验外，mRNA癌症疫苗的基础研究仍在继续。一些研究人员正试图增强免疫细胞对mRNA疫苗中新抗原的反应。例如，一项研究旨在改善在攻击肿瘤时耗尽的T细胞的反应。
几位研究人员说，该领域的一个挑战是学习如何最好地识别个性化mRNA癌症疫苗的新抗原。
“我们还有很多东西需要学习，还有很多问题需要回答，”奥特博士说。他补充说，目前尚不清楚个性化癌症疫苗应该如何最好地与其他治疗方法（如免疫检查点抑制剂）相结合。
随着癌症研究人员继续解决这些问题，其他研究人员将从世界各地越来越多的接受mRNA冠状病毒疫苗的人那里获得知识。
Breckpot博士说，从病毒研究中得出的关于mRNA组成或mRNA包装方式的见解可能会为癌症疫苗的工作提供信息。
“不幸的是，经过一场大流行，科学界才广泛接受mRNA疫苗，”她补充说。“但COVID-19 mRNA疫苗的全球使用已经证明了这种方法的安全性，并将为癌症疫苗打开大门。”